Έξι χρόνια έχουν περάσει από τη βιολογική καταστροφή στο Raccoon City. Ο Leon S. Kennedy (Resident Evil 2), ένας από τους επιζώντες του περιστατικού, έχει στρατολογηθεί ως πράκτορας που αναφέρει απευθείας στον πρόεδρο.
Οπλισμένος με την εμπειρία πολλαπλών αποστολών, ο Leon αποστέλλεται να διασώσει την απαχθείσα κόρη του προέδρου των ΗΠΑ. Την εντοπίζει σε ένα απομονωμένο ευρωπαϊκό χωριό όπου κάτι πάει πολύ στραβά με τους χωρικούς. Η αυλαία ανεβαίνει σε μια σκληρή ιστορία επιβίωσης, τρόμου και διάσωσης.
Το Resident Evil 4 είναι μια διασκευή του πρωτότυπου Resident Evil 4 του 2005, ανανεωμένο για να προσφέρει μια κορυφαία εμπειρία τρόμου επιβίωσης για το 2023. Αυτή η νέα εκδοχή διατηρεί την ουσία του πρωτότυπου τίτλου, προσφέροντας, παράλληλα, εκσυγχρονισμένο παιχνίδι, σύγχρονα γραφικά και μια διασκευασμένη ιστορία, καθιστώντας τη το τελευταίο παιχνίδι τρόμου κι επιβίωσης όπου τέμνονται η ζωή κι ο θάνατος, ο τρόμος και η κάθαρση.