În Okami, jucătorii preiau rolul lui Amaterasu, zeița soarelui japoneză care locuiește în forma unui lup alb legendar, Shiranui, în efortul de a-l învinge pe Orochi, un demon cu opt capete și un monstru tiranic responsabil pentru transformarea lumii într-un pustiu ruinat.

Jucătorii trebuie să folosească abilitățile magice ale lui Amaterasu și arsenalul său de obiecte, atacuri și tehnici Celestial Brush pentru a restaura ținutul Nippon la gloria sa de odinioară, plin de viață și culoare. Pe parcurs, Amaterasu va fi chemată să ajute un grup de personaje ciudate și interesante și să învingă o mulțime de dușmani brutali pentru a elibera ținutul de blestemul lui Orochi.