Πριν από πέντε χρόνια, ο Carl Johnson δραπέτευσε από τις πιέσεις της ζωής στο Los Santos, San Andreas. Τώρα, είναι οι αρχές της δεκαετίας του '90 κι ο Καρλ πρέπει να επιστρέψει σπίτι.

Κατά την επιστροφή του στη γειτονιά, μερικοί διεφθαρμένοι αστυνομικοί τον πλαισιώνουν για ανθρωποκτονία. Ο CJ αναγκάζεται σε ένα ταξίδι που τον οδηγεί σε ολόκληρη την πολιτεία του San Andreas, για να σώσει την οικογένειά του και να πάρει τον έλεγχο των δρόμων.